Structural and dynamical properties of complexes between inhibitors and papain like protease enzyme of coronavirus 2019: Theoretical study

Abstract

COVID-19 has spread to numerous countries over five years, resulting in 774 million cases and 7 million deaths worldwide. Challenges, including ineffective medications, vaccine hesitancy, gene mutations, and high drug costs, emphasize the necessity for new inhibitors. SARS-CoV-2's papain-like protease (PLpro), which plays a crucial role in cleaving the replicase polyprotein at three essential sites vital for viral replication, has emerged as an attractive target for SAS-CoV-2 treatment. This study utilized structure-based virtual screening, pharmacokinetic analysis, molecular docking, and molecular dynamics (MD) simulation to identify phytochemical inhibitors targeting SARS-CoV-2 PLpro. Based on Lipinski's rule of five, a group of 45 phytochemicals sourced from Thai medicinal plants underwent initial screening. Among them, ADMET and molecular docking calculations further analyzed 27 compounds meeting the criteria. Out of these phytochemical molecules, (3R)-7,4'-dihydroxy-8-methoxyhomoisoflavane, bergenin, capparispine, and feruloyl tyramine representing the top 15 percent of docked compounds, underwent three cycles of 100 ns. MD simulations to assess stability and interactions at the PLpro binding pocket. All ligands except for feruloyl tyramine demonstrated extensive interactions with PLpro residues, including D164, R166, P247, P248, Y264, Y268, Q269, Y273, and D302, through both hydrogen bonds and hydrophobic interactions. MM/GBSA binding free energy, decomposition energy and hydrogen bond formation indicated that these three phytochemicals ((3R)-7,4'-dihydroxy-8-methoxyhomoisoflavane, bergenin, capparispine) showed strong and favorable binding energies towards PLpro of SARS-CoV-2, suggesting their potential as inhibitors. This detailed information could significantly aid in developing and optimizing effective SARS-CoV-2 inhibitors.

การระบาดของไวรัสโคโรนา 2019 ในช่วง 5 ปีที่ผ่านมาได้ส่งผลกระทบอย่างรุนแรงต่อประชากรโลก โดยมีผู้ติดเชื้อมากกว่า 774 ล้านรายและผู้เสียชีวิตกว่า 7 ล้านราย ความท้าทายสำคัญที่เกิดขึ้น ได้แก่ การขาดแคลนยาที่มีประสิทธิภาพ ความลังเลในการเข้ารับวัคซีน การกลายพันธุ์ของไวรัส และต้นทุนยาที่สูง ล้วนแสดงให้เห็นถึงความจำเป็นในการพัฒนาตัวยับยั้งชนิดใหม่ หนึ่งในเป้าหมายสำคัญที่มีศักยภาพในการยับยั้งไวรัส SARS-CoV-2 คือเอนไซม์ปาเปนไลค์โปรตีเอส (PLpro) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการตัดโปรตีนขนาดใหญ่เพื่อการจำลองตัวของไวรัส การศึกษานี้มุ่งเน้นการใช้วิธีการคัดกรองแบบเสมือนที่อิงตามโครงสร้างร่วมกับการวิเคราะห์เภสัชจลนศาสตร์ การวิเคราะห์โมเลกุลาร์ด็อกกิ้ง และการจำลองพลวัตของโมเลกุล (MD) เพื่อค้นหาตัวยับยั้งจากสารพฤกษเคมีในพืชสมุนไพรไทยจากการคัดกรองคุณสมบัติคล้ายยาเบื้องต้น พบสารพฤกษเคมีจำนวน 45 ชนิดที่ผ่านเกณฑ์ ซึ่งมีสารประกอบ 27 ชนิดที่ผ่านการวิเคราะห์คุณสมบัติตามเภสัชจลพลศาสตร์ และการโมเลกุลาร์ด็อกกิ้ง สารประกอบที่โดดเด่น 4 ชนิด ได้แก่ (3R)-7,4'-dihydroxy-8-methoxyhomoisoflavane, bergenin, capparispine และ feruloyl tyramine ได้รับการจำลองพลวัตของโมเลกุลเพื่อประเมินเสถียรภาพและปฏิสัมพันธ์ภายในช่องผูกมัดของ PLpro ผลการศึกษาชี้ให้เห็นว่าสารประกอบทั้งหมดยกเว้น feruloyl tyramine แสดงการปฏิสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งกับ PLpro โดยเฉพาะบริเวณ D164, R166, P247, P248, Y264, Y268, Q269, Y273 และ D302 ผ่านทั้งพันธะไฮโดรเจนและปฏิสัมพันธ์แบบไฮโดรโฟบิก ผลการคำนวณพลังงานเสรีในการจับ (MM/GBSA) ระบุว่าสารพฤกษเคมี (3R)-7,4'-dihydroxy-8-methoxyhomoisoflavane, bergenin และ capparispine มีพลังงานการจับที่แข็งแกร่งและมีศักยภาพในการยับยั้ง PLpro ของ SARS-CoV-2 ข้อมูลจากการศึกษานี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการพัฒนาและปรับปรุงตัวยับยั้งที่มีประสิทธิภาพและมีศักยภาพต่อ SARS-CoV-2 ในอนาคต